1991年，他出演了《丛林热》中那位嗑药成瘾的流浪汉，为他得到了生平的第一个奖——戛纳影展最佳男配角奖，他同时也是戛纳的第一位黑人男配角。
1994年，塞缪尔·杰克逊仅凭《低俗小说》同时获得奥斯卡、金球奖、英国电影学院奖和美国演员工会奖“集体”提名，并获得英国电影电视学院所颁发的最佳男主角奖。同年，他还和大卫·卡罗素、尼古拉斯·凯奇合演了《死亡之吻》。
在1995年上映的《虎胆龙威3》中，他和布鲁斯·威利斯演对手戏。
1998年，他又与凯文史派西在《王牌对王牌》中演对手戏。同年，杰克逊因为《仲夏夜玫瑰》和《危险关系》分别获得一项独立精神奖和柏林电影节银熊奖。
而2000年的《杀戮战警》才是他的第一部真正意义上主演的电影。同年，杰克逊在法国杜维尔电影节上被授予终生成就奖。
在2001年，杰克逊和布鲁斯·威利斯联袂主演了悬疑片《不死劫》。他还在《穴居人的礼物》中担任主演和执行制片人。
2002年，他又接拍了乔治卢卡斯的大制作《星战前传》系列，在片中出演绝地大师。
2005年，主演的篮球励志电影《卡特教练》上映，在影片中他饰演肯·卡特。
2006年2月，他在好莱坞中国剧院前的星光大道上留下了自己的手印和脚印。“塞缪尔·杰克逊之星”位于好莱坞罗斯福饭店附近，是星光大道上出现的第2159颗星。
2009年，塞缪尔·杰克逊跟漫威影业连签了九部电影，并且在这些电影中扮演同一个角色尼克·弗瑞。
在2011年10月，吉尼斯世界纪录宣布塞缪尔·杰克逊以参演影片总票房74亿美元成为世界上票房最高的演员。
2013年10月，他出演的《冰峰游戏》发布首张剧照，他在影片中饰演饰演美国总统。
2014年1月，他出演了喜剧片《刺客学妹》。
2015年，主演电影《王牌特工：特工学院》。
2016年，塞缪尔·杰克逊主演《致命电话》。加盟电影《独角兽商店》。
2017年，主演动作喜剧电影《王牌保镖》。
2018年，加盟《蜘蛛侠：远离故乡》。
2019年，确认回归出演电影《杀手妻子的保镖》。